Винорелбин применяют при распространенном немелкоклеточном раке легкого (III и IV стадии), а также при лечении метастатического рака молочной железы (IV стадия), когда терапия антрациклинами и таксаном неэффективна или невозможна.
Дозировка
Применяемая при лечении доза зависит от массы тела, сопутствующих заболеваний (например, печеночной недостаточности), количества нейтрофилов, одновременно применяемых препаратов в схеме противоракового лечения и др.
Внутривенное введение
Обычная недельная доза для взрослых: 25–30 мг/м² поверхности тела. Максимально переносимая доза при одном применении составляет 35,4 мг/м² поверхности тела. Не следует превышать максимальную общую дозу за один прием: 60 мг. Винорелбин можно вводить медленно болюсно в течение 6–10 минут или в виде инфузии в течение 20–30 минут.
Пероральное применение
Дозы для взрослых: 60–80 мг/м2 поверхности тела. Не следует превышать максимальную дозу 120–160 мг/ м2 поверхности тела, даже если расчет площади поверхности тела дает более высокую дозу.
Предполагается, что пероральная доза 80 мг/м2 поверхности тела соответствует внутривенной дозе 30 мг/м2 поверхности тела, а пероральная доза 60 мг/м2 поверхности тела соответствует внутривенной дозе 25 мг/м2 поверхности тела. Это важно при чередовании пероральной и внутривенной форм.
Данных для подтверждения безопасного применения препарата у детей и подростков недостаточно.
Меры предосторожности
Противопоказания включают повышенную чувствительность к винорелбину и другим алкалоидам барвинка, женщины детородного возраста, не использующие эффективные средства контрацепции, беременность и лактацию. Противопоказания также включают интратекальное введение, количество нейтрофилов ниже 15 000 /мм³, количество тромбоцитов ниже 100 000 / мм³ и тяжелые инфекции, возникшие в настоящее время или возникшие в течение последних 2 недель. В случае перорального применения винорелбина противопоказано людям, нуждающимся в длительной терапии, и при заболеваниях, которые могут повлиять на всасывание препарата, а также пациентам после хирургического удаления желудка или тонкой кишки.
- Винорелбин следует применять с осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца и низкой толерантностью к физической нагрузке.
- Необходимо регулярно контролировать гематологические показатели и выполнять анализ крови каждый раз перед введением препарата. Следует учитывать риск нейтропении.
- Использование винорелбина не рекомендуется людям, получающим сопутствующую лучевую терапию, если облучение затрагивает печень.
- Следует избегать попадания препарата в глаза из-за риска образования язв роговицы.
- При появлении симптомов одышки следует проконсультироваться с врачом. Существует риск интерстициального заболевания легких.
- При внутривенном введении винорелбина может возникнуть экстравазация. Затем прекратите введение препарата, промойте вену раствором натрия хлорида, а затем продолжите введение оставшегося препарата в другую вену.
- Тошнота и рвота чаще наблюдаются при применении пероральной формы винорелбина. Рекомендуется профилактическое назначение противорвотных средств.
- Развитие инфекции требует тщательной диагностики.
Вакцина против желтой лихорадки противопоказана во время лечения винорелбином. Использование других живых вакцин также не рекомендуется. Такие комбинации несут риск тяжелого поствакцинального заболевания, которое может привести к смерти.
Зверобой (Hypericum perforatum) может усиливать метаболизм винорелбина, тем самым снижая его концентрацию в крови и снижая эффективность его противоракового действия.
На животных подтверждены эмбриотоксическое и тератогенное действие винорелбина (задержка окостенения, внутриутробная задержка роста плода, сращение позвонков, отсутствие ребер ). Ожидается, что препарат также оказывает негативное влияние на беременных женщин, поэтому его применение во время беременности противопоказано. Женщины детородного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции на протяжении всего курса терапии и в течение 3 мес после ее завершения.
Не установлено, выделяется ли винорелбин с грудным молоком. Следует учитывать риск вредного воздействия на грудного ребенка, поэтому препарат противопоказан в период лактации. Необходимо прекратить прием препарата или прекратить грудное вскармливание.
Перед началом терапии мужчину следует проинформировать о риске необратимого бесплодия и предложить использовать вариант замораживания спермы. Мужчинам, получающим винорелбин, не рекомендуется планировать рождение детей во время терапии и в течение до 6 месяцев после прекращения приема винорелбина.
Побочные эффекты
Внутривенное введение: побочные эффекты аналогичны таковым при пероральном применении. Дополнительно — генерализованные аллергические реакции, аномальная секреция антидиуретического гормона, приливы крови к лицу и похолодание конечностей, коллапс, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, панкреатит, фатальный сепсис, синдром Гийена-Барре, нарушения сердечного ритма, повышение уровня креатинина, реакции в месте введения ( боль, эритема, изменение цвета вен, флебит), некроз тканей в месте инъекции.
Прием слишком большого количества винорелбина может привести к гипоплазии костного мозга, что связано с такими симптомами, как лихорадка, инфекции, паралитическая непроходимость кишечника и дисфункция печени.
Механизм действия
Винорелбин связывается с тубулином, ингибируя его полимеризацию в микротрубочки, которые участвуют в формировании кариокинетического веретена. Винорелбин приводит к экспрессии гена, кодирующего белок р53, который является супрессором опухолей, а также влияет на активность протеинкиназ, являющихся эффекторами сигнальных путей. В результате ингибируется митотическое деление клеток на стадии метафазы, что приводит к апоптозу (гибель клеток). Быстроделящиеся клетки особенно чувствительны к действию винорелбина.
Биодоступность винорелбина после перорального приема составляет 40% независимо от приема пищи. Максимальная концентрация препарата достигается через 1,5-3 часа после приема. Величина концентрации винорелбина увеличивается с увеличением дозы до достижения дозы 100 мг/м 2, выше которой дальнейшего повышения концентрации не наблюдается.
Винорелбин широко распределяется в тканях (главным образом в легких), где достигает концентрации, в 300 раз превышающей сывороточную. Степень связывания винорелбина с белками плазмы невелика и составляет 13,5%, тогда как в значительно большей степени препарат связывается с клетками крови, особенно тромбоцитами (78%).
Винорелбин метаболизируется преимущественно ферментом CYP3A4. Основным метаболитом является 4-О-деацетилвинорелбин, который, вероятно, образуется при участии карбоксилэстеразы и является единственным фармакологически активным метаболитом. Другие метаболиты включают N-оксид винорелбина, 20′-гидроксивинорелбин и 6′-оксид винорелбина. Препарат не конъюгирован с серной или глюкуроновой кислотой.
Период полувыведения винорелбина составляет 40 ч, а период полувыведения активного метаболита — 4 — О — деацетилвинорелбина — 168 ч. Препарат выводится преимущественно в неизмененном виде, преимущественно с калом (желчью), и в небольшом количестве в моче.